Sci Transl Med：阐述肥胖相关基因FTO调控能量代谢新机制

老年人无关基因型（FTO）是第一个被见到在老年人当中发挥关键性功用的基因型，在可调体型和脂肪含量方面兼具关键性功用，但实际的分子会前提以及是否能够利用催化反应化合物减缓FTO活性来用药老年人无关的代谢类疾病一直以来这不明确。当国家科委北京基因型组成员研究成果小组杨运桂一个团队与北京生命科学研究成果小组大龙和张二荃一个团队合作见到，特为他卡朋，作为FDA批准认证的一种帕金森的辅助用药口服，能够通过减缓FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性介导能量代谢。无关研究成果成果在4同月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线刊单单于Science Translational Medicine 杂志。m6A构件上作为早先RNA上丰度最高的构件上类型，广为策划哺乳动物的发育、免疫、干细胞更新、脂肪分化以及转化成和转移等生命过程。研究成果一个团队采行基于构件的虚拟筛选方法见到了特为他卡朋能直接转化FTO并减缓其m6A去甲基化酶活性，而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和组成员蛋白构件上的去甲基化酶从未当中枢神经。研究成果见到人体内在服用特为他卡朋后表现单单体型祚着减小、血糖水平大幅提高以及脂肪组成员织产热明祚增强等特征。随后通过核苷酸组成员分析见到糖酵解关键性基因型G6PC在FTO敲低后解读祚着持续上升。通过分析肝细胞FTO条件性敲除的人体内当中肝细胞组成员织的核苷酸组成员以及m6A的构件上谱原始数据后见到，在FTO条件敲除肝细胞组成员织当中FOXO1早先RNA上两个m6A构件上位点水平升高，从而介导了G6PC解读。为了进一步研究成果人体内肝细胞当中FTO如何介导G6PC的解读，深入研究成果通过腺病毒整合G6PC特异性萤光素酶报告系统来观察人体内肝细胞萤光成像。肝细胞条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂养特为他卡朋的人体内都呈现单单G6PC信号减弱的特征。野生型FTO能回补G6PC萤光信号而m6A去甲基化关键性基因型的FTO则不能成功回补，断定了FTO-FOXO1-G6PC渠道在肝细胞当中介导血糖变化的前提。深入研究成果还见到，特为他卡朋招致人体内腹股沟白色脂肪组成员织（iWAT）产热减小的分子会前提也同样是由于FTO受到减缓后，FOXO1早先RNA上m6A水平减小招致FOXO1蛋白解读持续上升所致。与肝细胞组成员织各有不同的是，在脂肪组成员织当中FOXO1对核苷酸遗传物质的当中枢神经能挂钩产热关键性遗传物质UCP1的解读。UCP1特异性的萤光素酶报告基因型测试断定，FTO敲低后m6A构件上水平在FOXO1早先RNA上升高，招致了FOXO1蛋白解读持续上升，从而挂钩了UCP1的解读。该研究成果进一步揭示了FTO在能量代谢方面介导的分子会前提，并且FTO的减缓剂特为他卡朋的见到对老年人病患者的外科口服兼具一定指导意义。零碎单单处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116